Volume 353:1332-1341  20 de setembro de 2005

Drotrecogin Alfa (ativado) para adultos com Sepsis severo e um risco baixo da morte

Drotrecogin Alfa (Activated) for Adults with Severe Sepsis and a Low Risk of Death

Edward Abraham, M.D., Pierre-François Laterre, M.D., Rekha Garg, M.D., Howard Levy, M.D., Ph.D., Deepak Talwar, M.D., Benjamin L. Trzaskoma, M.S., Bruno François, M.D., Jeffrey S. Guy, M.D., Martina Brückmann, M.D., Álvaro Rea-Neto, M.D., Rolf Rossaint, M.D., Dominique Perrotin, M.D., Armin Sablotzki, M.D., Ph.D., Nancy Arkins, R.N., Barbara G. Utterback, M.S., M.B.A., William L. Macias, M.D., for the Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis (ADDRESS) Study Group

Introdução: O fundo de alimento e administração de droga (FDA)  em novembro 2001 aprovou a alfa drotrecogin (ativada) (DrotAA) para os adultos que tiveram o sepsis severa e um risco elevado de morte. O FDA requereu um estudo avaliar a eficácia da DrotAA para os adultos que tiveram o sepsis severa em baixo risco de morte.

Métodos: Atribuímos aleatoriamente pacientes do adulto com sepsis severa e um risco baixo de morte (definida por  Acute Physiology and Chronic Health Evaluation – ( APACHE II score < 25 ou falha de único-órgão) e receberam infusão intravenosa de placebo ou do DrotAA (24 µg por  quilograma de peso/  corpo por hora) por 96 horas em um double-blind, placebo-controlado e experimentação multicêntrica. O End Point prospectivo definido primariamente definido foi toda a morte causada avaliando 28 dias após o começo da infusão. A mortalidade  intra-hospitalar, dentro 90 dias, depois do começo do infusão, foi medida, e a informação da segurança foram coletados.

Resultados: O registro dos resultados na experimentação foi terminado cedo por causa de uma  baixa probabilidade de encontrar em perspectiva o objetivo definido de demonstrar uma redução significativa na taxa da mortalidade nos 28 dias com o uso de DrotAA. O estudo registrou 2640 pacientes e coletou dados em 2613 (1297 no grupo do placebo e 1316 no grupo de DrotAA) nos 28 dias contínuos. Não havia nenhuma diferença estatística significativa entre o grupo do placebo e o grupo de DrotAA na mortalidade nos  28 dias (17.0 por cento no grupo do placebo contra. 18.5 por cento no grupo de DrotAA; P=0.34; risco relativo, 1.08; intervalo de uma confiança de 95 por cento, 0.92 a 1.28) ou na mortalidade intra-hospitalar (20.5 por cento contra. 20.6 por cento; P=0.98; risco relativo, 1.00; intervalo de uma confiança de 95 por cento, 0.86 a 1.16). A taxa de sangramento sério era maior no grupo de DrotAA do que no grupo placebo durante ambas infusão (2.4 por cento contra. 1.2 por cento, P=0.02)  no período do estudo de 28 dias (3.9 por cento contra. 2.2 por cento, P=0.01).

Conclusões: As conclusões a ausência de um efeito benéfico do tratamento, acoplada com uma incidência aumentada de complicações sérias do sangramento, indicam que DrotAA não deve ser usada nos pacientes com sepsis severo que estão em baixo risco de morte, tal como aqueles com falha de único-órgão ou com contagem menor que 25 no APACHE II.

Informe para a Comissão de Farmácia e Terapêutica 19/03/2003 ( atualizado 30/05/2003)- resumo

DROTRECOGINA ALFA ACTIVADA - PROTEÍNA C ATIVADA 

1- FDA: aprova "redução da mortalidade em pacientes adultos com com sepsis severa  associada a disfunção orgânica aguda com alto risco de mortalidade - determinada através do APCHE II  ). A eficácia não está estabelecida em pacientes adultos com menor risco de mortalidade e sepsis grave.

2- Evolução e eficácia: Ensaio PROWESS

Bernard GR,; NEJM 344; 2001; Informe EMEA 2002, Informe FDA 2001 ). Inicialmente iriam ser utilizados 2280, com evidências estatísticas favoráveis, finalizou-se com 1690 em 28 dias.

·         Incluíram os riscos ( agravantes ) não ligados a sepsis ( 28% x 30% )

·         Exlcuíram os riscos ( agravantes ) ligados a sepsis ( 22 %x 31 % )

Aprovação do FDA: 50% aprovaram, 50% não aprovaram.

Mostrou-se eficaz apenas nos mais graves APACHE > 25 ou com 2 ou mais disfunções de órgãos.

Heparina: O uso da heparina profilática poderia reduzir o efeito terapêutico da DAA. DAA associada a heparina  x placebo ( 24.9% x 28.1% ). Parece indicar que heparina em dose profilática tem efeito benéfico que poderia ser de intensidade similar a DAA.

A DAA não estabeleceu-se benefício na TVP, fato comprovado na heparina.

Paciente que utilizaram-se de DAA não podem receber heparina adicional para prevenção de TVP.

DAA é mais eficaz em pacientes acima de 75 anos que em menores desta idade.

Sangramento grave DAA 3,5% x placebo 2% )

Hemorragia é mais frequente nos doentes menos graves

Seis de utilização da DAA nos EUA, 44 casos de hemorragia grave, 9 mortais . 7 não apresentavam fatores de risco para sangramento.

Custo do tratamento completo para  paciente de 70 kg é de 8.121 Euros ( 28.500 Reais )

Sacristán JA, 2002, em revisão, considera uma tecnologia sanitária eficiente na Espanha, um limite de custo-efetividade de 30.000 Euros por ano de vida ganha ( AVG ).

·         AVG: Para APACHE < 24 ( 575.000 $ / ano ) APACHE > e igual a 25 ( 19.723 $ ) Manns BJ

Impacto econômico global para o Hospital sobre a melhora da saúde dos pacientes tratados

Suposição - APACHE > igual a 25 ou 2 disfunções orgânicas.  Em 15 pacientes: Evitará entre 1 e 2 mortes ao ano

Conclusões do relatório:

1- Eficácia: Interpretação "delicada". Os estudos estabelecem "Hipóteses" apenas.

 2- Segurança: A heparina diminui ou anula o efeito da DAA.  A hemorragia pode ocorrer em pacientes menos graves e que menos se beneficiariam com a droga.

3- Custo: O custo do tratamento para o hospital é elevado. O custo do tratamento completo médio por paciente de 70 kg tratado com DAA é de 8.21 Euros. Considerando 13 - 15 pacientes/ano, pode representar entre 97.453,2 a 121.816,5 Euros/ano.

 CONCLUSÃO: Classificação do fármaco em categoria D (  Se inclui a GFT com recomendações específicas ): se propõe aprovar o uso da DAA temporariamente ( 1 ano ) na indicação aprovada para sepsis grave associada a falência de múltiplos órgãos associada aos melhores tratamento. e cabe considerar o ensaio PROWEA como um estudo preliminar cujas conclusões deverão ser interpretadas cautelosamente. As condições de uso devem ser estabelecidas ( sepsis grave ou choque séptico com disfunção de pelo menos um órgão com duração inferior a 48 horas ). Apresentem pelo menos 3 dos 4 critérios de SIRS.

Nosso Ponto de Vista - Emprego da Drotrecogina  

No Brasil:

-          Custo de 50.000 a 60.000 Reais ( 14285  a 17142 Euros  ) e não 8100 Euros na Espanha;

-          No tratamento é necessário incluir custo total, incluíndo UTI

-          Na melhor estatística o gasto será de 50.000 x 16 = 800.000 para atingir uma sobrevida.

-          O emprego da DAA foi considerado apenas na avaliação séptica e não envolveu o tipo de paciente e prognóstico ( coma irreversível, doença crônica irreversível etc )

-          1:16 ( excluir doenças fora a sepsis ( associadas ) o que fica difícil ( queda abrupta  da estatística ).

-          Renda per capta/ano: Brasil 7480 $    Espanha 22.020 $    EUA: 37.500 $  ( Brasil: maior país do mundo em desigualdade social e distribuição de renda ).

-          Miséria: 30 milhões de brasileiros vivem abaixo da pobreza.

-          Fome no Brasil: 44 milhões. Desnutrição: 15 milhões de crianças.

-     Decisão deve ser levado o fator financeiro da comunidade

-          Artigo na íntegra acessar: www.medicinaintensiva.com.br/daa.htm